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维生素矿物质补充剂在肿瘤防治中的临床应用
2015-02-06 10:10   发布范围:公开

 

维生素矿物质补充剂在肿瘤防治中的临床应用:专家共识
   

肿瘤是机体中正常细胞在不同的始动与促进因素长期作用下产生的细胞增生与异常分化而形成新生物。新生物一旦形成后,不会因病因消除而停止增生,可能不受机体正常生理调节,而是破坏正常组织和器官。根据形态学及生物学行为,肿瘤可分为良性和恶性两大类。良性肿瘤,一般称为“瘤”;恶性肿瘤来自上皮组织者称为“癌”,来源于间质组织者称为“肉瘤”。

肿瘤可以引起肿块、疼痛、溃疡、出血、梗阻等局部表现,以及贫血、低热、消瘦、乏力、甚至恶病质等全身症状。恶性肿瘤可以转移到其他部位,增加治疗困难,常危及生命。

常见致癌因素和促癌因素包括:

外界因素:化学因素包括烷化剂、多环芳香烃类、氨基氮偶类、亚硝胺类、真菌毒素等致癌物质;物理因素包括电离辐射等;生物因素包括病毒等。

内在因素:包括遗传因素、内分泌因素、免疫因素等。

其他因素包括生活方式(行为或习惯)、营养、微量元素、精神因素等。

肿瘤分期:TNM分期法中,T指原发肿瘤,N为淋巴结、M为远处转移;再根据肿块程度在字母后标以0至4的数字,表示肿瘤发展程度,l代表小,4代表大,0为无。

1 维生素和矿物质与癌症相关性的流行病学证据
1.1 肿瘤发病、死亡及其负担

癌症是全世界主要死亡原因之一。根据GloboCAN数据库资料显示,2002年全球新发癌症约1086万例(未包括皮肤癌),其中男性占53.4% ,女性占46.6% 。亚洲发生近45% 、欧洲26% 、北美15% 、拉丁美洲7%、非洲6%。每年癌症总发病数由高到低为:肺癌约135万例、结肠癌约102万例、胃癌约93万例。在男性患者当中,每年癌症发病数:肺癌约96.5万例,前列腺癌约68万例,胃癌约60万例;而在女性患者中,每年癌症发病数由高到低分别为:乳腺癌约115万例、宫颈癌约49万例、结肠癌约47万例。

2002年全球癌症死亡总数多达672万例。导致死亡的主要癌症为肺癌约118万例、胃癌约70万例、肝癌约60万例。导致男性死亡的主要癌症为肺癌约85万例、胃癌约45万例、肝癌约42万例。导致女性死亡的主要癌症为乳腺癌约41万例、肺癌约33万例、宫颈癌约27万例。

根据世界卫生组织更新的数据显示,2005年全球癌症死亡数为760万例,占死亡总数的13%。预计全世界癌症死亡将继续增加。据估计,2015年将有900万人死于癌症,2030年将升至1140万人。

各种肿瘤在不同国家和地区的发病率不同。以食管癌为例,发展中国家男性食管癌发病率居恶性肿瘤发病的第4位,而发达国家中男性发病率居恶性肿瘤发病的第6位。如以35~64岁男性食管癌发病率统计,高发区有哈萨克的古里耶夫为547.2/10万,伊朗贡巴德地区为515.6/10万,中国林县为478.8/10万,南非特兰斯开为357.2/10万,津巴布韦的布罗瓦约为157.5/10万。低发区有尼日利亚的伊巴丹,加拿大的艾伯塔、曼尼托巴,保加利亚,荷兰和希腊等,均在3/10万以下。

癌症发病率逐年增加给全球健康卫生带来沉重的经济负担。据美国癌症学会(ACS)发布的资料显示,2006年美国用于癌症的直接医疗费用多达782亿美元,2007年增加至890亿美元。据美国国立癌症研究所(NCI)的资料显示,死于癌症的患者平均损失15.5生命年。

1.2 维生素和矿物质在肿瘤发生、发展中的作用

多种维生素矿物质缺乏与肿瘤发生相关,并且可能加重肿瘤癌症病情发展。而肿瘤患者因为营养摄入受限,消耗增加等,有较大可能发生维生素和矿物质的摄入不足或缺乏。

肿瘤患者常伴有多种维生素和矿物质的缺乏。流行病学数据显示,膀胱癌患者血浆维生素A、E浓度显著低于健康人群对照。晚期癌症患者普遍存在维生素C缺乏。头颈部癌症患者多数存在锌缺乏,头颈部晚期癌症患者叶酸水平较早期病变时显著降低。肝癌患者血浆维生素B6、B12、叶酸、维生素C、维生素E显著低于健康对照人群(P<0.05)。

河南林县是食管癌和食管重度增生的高发地区,与当地居民的维生素矿物质摄入量较低有关。调查显示,春季和秋季硒摄入量分别占推荐膳食供给量(RDA)79% 和66% ,锌摄人量分别为72% 和62% ,维生素B2分别为64% 和52% ,钙分别为53%和39% 。秋季维生素A摄入量仅占RDA 25% ,维生素C占RDA 75% ,维生素E仅占RDA 78% ;食管癌患者血浆维生素A和锌水平显著低于同年龄健康对照。

维生素和矿物质在肿瘤发生、发展中的可能作用机制如下:

维生素A:维生素A在体内主要参与膜的结构与功能,具有维持上皮组织正常生长、分化及分泌的功能。体内维生素A缺乏可以增加肿瘤的发病和缩短诱导期,维生素A对于暴露于化学致癌物的实验动物发生肿瘤有保护作用;维生素A阻止癌细胞周期转换、诱导凋亡,调节免疫功能,从而抑制肿瘤细胞增殖。

叶酸:叶酸缺乏时可引起

5-甲基四氢叶酸水平降低,S-腺苷甲硫氨酸(SAM)水平降低,导致DNA甲基化水平降低。

DNA复制错误。

肿瘤抑制基因或DNA修复基因的过度甲基化,从而引起癌变。但补充叶酸可逆转此过程。

维生素B6、B12:参与DNA合成和甲基化过程中关键的一碳单位代谢。叶酸和维生素B12缺乏与亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T和蛋氨酸合酶还原酶(MTRR)A66G多态性有关,导致食管鳞状细胞癌发病率显著增加。

维生素c:主要的抗化营养素,阻止氧化损伤,从而预防肿瘤发生发展。维生素C可防止致癌前化合物形成致癌物质,清除和降低亚硝酸盐化合物。另外,维生素C有保护细胞基质完整性的作用。

维生素D:可以调节细胞增殖、分化,并抑制血管生成,从而抑制肿瘤形成。维生素D的活性形式1,25(OH)2 D3 除了与钙磷代谢调节有关外,还能调节恶性细胞的增殖和分化。维生素D受体Tt、tt基因型降低食管癌的易感性。

维生素E:维生素E通过如下机制发挥抑制肿瘤作用:

清除自由基,抑制肿瘤形成。
诱导细胞分化,控制肿瘤细胞生长。
抑制肿瘤细胞周期或诱导凋亡。
增强免疫系统的抗肿瘤作用。
钙:钙与胆汁酸在肠内结合,抑制胆汁酸对肠黏膜的损伤和由胆汁酸引起的增生和致癌作用。

镁:镁参与多种生物学效应,除维持基因稳定性和DNA修复外,镁还是调节细胞增殖、细胞周期和细胞分化的决定性因子。

锌:锌能减少氧化应激,增强免疫功能,从而预防癌症发生。大量实验显示,锌缺乏会增加食管上皮细胞的增殖,增加N-亚硝胺诱导的食管癌发病风险。

硒:硒代谢物甲基硒酸(CH3SeH)能诱导癌细胞凋亡,抑制新生血管形成,阻止肿瘤生长或转移。含硒蛋白质可减少氧化应激和DNA损害,从而降低癌症风险。硒蛋氨酸可能通过影响细胞周期分布和诱导细胞凋亡,从而抑制体外培养的食管癌细胞系EC9706的增殖。

2 维生素和矿物质在肿瘤预防和治疗中的作用
2.1 多种维生素和矿物质与肿瘤发生发展的临床研究

2.1.1 维生素

维生素A、C、E:维生素A、E血浆浓度增加,显著降低膀胱癌的患病风险(P值分别为0.003和0.01)。血浆维生素A、C、E浓度低,与所有癌症发病率及肺癌的死亡率升高相关。体内维生素A、C、E与食管癌发生危险呈显著负相关关系,其中服用维生素C的优势比(OR)为0.49,维生素A的OR为0.46,维生素E的OR为0.80。增加维生素C、维生素E摄人均可显著降低食管鳞状细胞癌和腺癌发生危险。维生素E摄入量≥13 mg/d时,食管鳞状细胞癌发生的相对危险度(RR)为0.13(95% CI 0.1~0.5,P=0.0004)。维生素C摄入量≥100 mg/d时,食管鳞状细胞癌发生的相对危险度为0.33(95%CI 0.11—0.92,P=0.034);食管腺癌发生的相对危险度与之相似。

B族维生素:维生素B6与结直肠腺瘤形成风险呈显著负相关。维生素B12与胃癌风险呈显著负相关。维生素B12与绝经前女性乳腺癌风险呈显著负相关,高血浆叶酸和维生素B6水平显著降低饮酒(≥15 g/d)女性乳腺癌风险。维生素B2、叶酸摄入量与食管腺癌呈显著负相关关系,其中维生素B6、叶酸摄人量最高四分位数与最低四分位数的综合优势比(OR)均为0.5,P值分别为0.01和0.03。

维生素D:血清25-(OH)D3低于20 μg/L时,结肠癌、前列腺癌、乳腺癌发病率以及癌症患者死亡率将增加30% ~50% 。

2.1.2 矿物质

钙:高钙摄入可降低结直肠腺瘤复发相对危险。

镁:镁摄入量低会导致DNA修复能力受损,肺癌危险增加,对于老年人(年龄≥60岁)、吸烟、饮酒、癌症家族史的人群影响更为显著;镁摄入量与结直肠癌呈显著负相关。

锌:锌缺乏导致T1、T2细胞功能紊乱,肿瘤体积增加,肿瘤分期升高。锌摄入量与食管腺癌呈显著负相关关系,锌摄入量最高四分位数与最低四分位数的综合优势比(OR)为0.5(P=0.05)。

硒:临床证据显示,补充硒对肺癌、胃贲门癌、前列腺癌,以及结直肠腺瘤和癌前病变具有有益作用。血清硒水平与食管癌发病率呈显著负相关关系(P<0.0001),硒摄入量最高四分位数与最低四分位数的综合优势比(OR)为0.56。

2.1.3 多种维生素矿物质之间存在的协同作用

维生素C与维生素E具有协同抗氧化作用,共同保护脂质、蛋白及核苷酸不被氧化。硒与维生素E具有协同作用,增强机体抗氧化能力。补充维生素D能够显著增强钙吸收,协同抑制肿瘤形成。

2.2 多种维生素和矿物质防治肿瘤的临床证据

与治疗相比,预防是控制肿瘤更加重要的环节。已有很多临床试验证据显示,补充多种维生素矿物质可预防肿瘤发生,并可作为肿瘤治疗的辅助方法,强化肿瘤治疗的效果。

在中美林县营养干预试验研究“普通人群试验” 中,共29584名40~69岁成年人,随机分为8组,分别补充AB/AC/AD/BC/BD/CD/ABCD/安慰剂,其中A包括维生素A 1500 μg和锌22.5 mg,B包括维生素B2 3.2 mg和烟酸40 mg,C包括维生素C 120 mg和钼30 μg,D包括β-胡萝卜素15 mg、硒50 μg和维生素E 30 mg,随访5年零3个月,观察各种癌症的发病率和死亡率。结果显示,与安慰剂组相比,补充β-胡萝卜素、维生素E和硒,总癌发病降低8%,胃癌发病降低16% ;总死亡率下降9%,总癌症死亡率下降l3%,胃癌死亡率降低20% 。在中美林县营养干预试验研究“重增试验”中,3318例食管重度增生患者,平均年龄54岁,随机分为两组,治疗组给予多种维生素矿物质补充剂(善存)2片/d加一粒15 mg的β-胡萝卜素胶囊(n=1657),对照组给予安慰剂(n=1661)。随访6年后,治疗组和对照组食管癌发生例数分别为126例和136例,治疗组与对照组比较的相对危险度(RR)为0.90;治疗组和对照组食管癌死亡发生例数分别为38例和44例,治疗组与对照组比较的相对危险度(RR)为0.83。与对照组相比,治疗组食管癌发生和死亡危险均降低,但差异无统计学意义(P>0.10)。重增试验受试对象在干预前均系食管上皮重度增生患者,处于癌前病变阶段,其患癌风险高于林县普通人群,可能干预太晚,单纯营养素补充已无法逆转其进展;其次,虽然营养素补充按美国标准已足够,但剂量仍不够高。

216例萎缩性胃炎患者的随机、双盲、安慰剂对照研究,随机分为四组,分别给予肌注叶酸20 mg/d和维生素B121 mg,天然β-胡萝卜素30 mg/d,合成β-胡萝卜素30 mg/d,或者安慰剂,随访7年。结果显示:安慰剂组有7例胃肠癌症发生,天然β-胡萝卜素组和合成β-胡萝卜素组各有1例,叶酸组无癌症发生。与安慰剂组相比,叶酸组癌症发生率显著降低(P=0.04),天然β-胡萝卜素组和合成β-胡萝卜素组也有相同趋势(P=0.07~0.08)。而且,叶酸组胃黏膜病变明显改善,稳定或逆转病例明显增加(P=0.04)。叶酸对于胃肠癌症发生有干预作用,用于萎缩性胃炎患者,可阻止或逆转癌前病变。

76例非小细胞肺癌患者,随机分为实验组(n=40)和对照组(n=36),在给予NP化疗(长春瑞滨25 mg/m2第1、8天静脉滴注,顺铂30 mg/m2 第24天静脉滴注)和斑蝥酸钠维生素B6注射液维生素B6注射液0.5 mg静脉滴注,对照组单独应用NP化疗,比较两组近期疗效和治疗后肿瘤药敏试验结果。随访1年后,实验组、对照组的近期疗效分别为60.0% 和36.1% (P<0.05);临床受益率分别为90.0% 和63.9% (P<0.01)。治疗前实验组、对照组肿瘤敏感率分别为80.0% 和80.6% (P>0.05),治疗后两组的总敏感率分别为87.5%和63.9% (P<0.05)。研究得出,维生素B6联合癌症化疗方案,可显著增加抗肿瘤药物的敏感性,增强化疗效果。

672例接受化疗的男性结直肠腺瘤患者的随机对照研究,随机分组,给予碳酸钙3 g/d(含有1200 mg元素钙)或者安慰剂,治疗4年,并且继续随访至12年,观察癌症发病例数。随访6年后,钙剂组前列腺癌发生率显著低于对照组,发生前列腺癌的相对危险度(RR)为0.52,前列腺特异性抗原(PSA)>4.0 μg/L的相对危险度为0.63,均具有统计学意义;随访10.3年后,钙剂组有33例发生前列腺癌,对照组为37例。与对照组相比,钙剂组前列腺癌发生的相对危险度为0.83(95%CI 0.52~1.32)。结论:补充钙剂可能降低前列腺癌发生危险。

SU.VI.MAX研究,加拿大魁北克市5141例男性,随机分组,每天给予正常营养剂量的维生素矿物质胶囊(含有维生素C 120 mg,维生素E 30 mg,β-胡萝卜素6 mg、硒100 μg和锌20 mg),或者安慰剂,随访8年。分别于研究开始和结束时,检测血浆中前列腺癌的生物标记物前PSA、胰岛素样生长因子(IGFs),共3616例患者进入统计分析。研究结束时,共有103例诊断为前列腺癌。补充剂组前列腺癌发生危险稍降低,危险比(HR)为0.88(95%CI 0.60~1.29),差异无统计学意义。对于基线时PSA明显升高(P=0.009)的男性,前列腺癌发生危险稍增加,危险比为1.54(95%C1 0.87~2.72),差异具有边缘统计学意义;但对于基线时PSA正常(<3 μg/L)的男性,前列腺癌发生危险显著降低,危险比为0.52(95%CI 0.29~0.92),差异有统计学意义。

1179名55岁以上健康女性的随机、双盲、安慰剂对照研究,随机分为3组:

钙剂联合维生素D组(n=446),包括钙剂(碳酸钙1500 mg/d或柠檬酸钙1400 mg/d)加上每天维生素D3 27.5 μg;

单用钙剂组(n=445),包括钙剂(如上所述)和仿维生素D的安慰剂;

安慰剂组(n=288),由仿维生素D的安慰剂和仿钙剂的安慰剂组成,观察所有癌症发病率情况。

随访4年后,钙剂联合维生素D组癌症发病率显著低于安慰剂对照组(P<0.03)。结论:改善钙和维生素D营养状况可显著降低绝经后女性各种癌症的发病率。

80例年龄为42~78岁食管癌或胃癌患者,其中食管鳞状细胞癌49例,胃底贲门腺癌31例,大多数均有中、重度营养不良。所有患者随机分组,在常规手术、抗感染、对症等基础治疗上,对照组实施全肠外营养(TPN),术后第1天开始,为期1周。治疗组在TPN的基础上加用注射用水溶性维生素1瓶/d。采用葡萄糖-脂肪-氨基酸系统补充能量,TPN营养液组成为:热量1600~2000 kcal/d,含有10%~20% 葡萄糖,8.5% 复合氨基酸,20% 脂肪乳,常规加入钾、钠和镁等电解质,采用一次性3L静脉营养袋静脉输入。治疗组在与对照组完全一样的基础上,在3L袋中每天加入注射用水溶性维生素(每瓶含有维生素B13mg,维生素B2 3.6 mg,维生素B6 4 mg,维生素B12 12.5 μg,维生素C 100 mg,生物素60 μg,叶酸40 μg,甘氨酸300 mg,烟酰胺40 mg,泛酸15 mg)。治疗1周后,治疗组服药后4 h尿负荷试验中维生素B1、维生素B2、维生素C排出量明显高于对照组(P<0.01);IgG、IgA和IgM水平对照组治疗后无明显变化,而治疗组明显上升(P<0.01)。研究表明,TPN加用注射用水溶性维生素,可明显提高治疗组各项免疫指标,包括IgA、IgG、IgM及淋巴细胞等,明显改善患者的免疫功能及营养状况。

3 专家共识

多种维生素和矿物质在肿瘤的发生、发展过程中具有一定作用。



多种维生素和矿物质缺乏可能促进某些肿瘤的发生和发展。

癌症患者往往伴有某些维生素和矿物质的缺乏,而肿瘤本身也会加重营养素缺乏。

适当补充多种维生素和矿物质有助于预防肿瘤的发病率。
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第四军医大学军事预防医学系营养与食品卫生学教研室  地址:陕西西安长乐西路17号